Nagłe zatrzymanie krążenia (NZK) jest nadal obarczone wysoką późną śmiertelnością [1]. Prawdopodobnie jest to wynik uszkodzenia wrażliwych na ostre niedokrwienie organów i wtórnie rozwijającej się uogólnionej reakcji zapalnej, zaburzającej mechanizmy angażowane w odzyskiwaniu homeostazy ustrojowej [2]. Aby stwierdzić możliwy związek pomiędzy przebiegiem klinicznym po NZK i wczesną odpowiedzią zapalną w okresie poresuscytacyjnym jako cel pracy przyjęto ustalenie, czy obecność i stężenie markerów reakcji zapalnej pod postacią wybranych cytokin wykazują istotny związek z przeżyciem i stanem chorych po tym zdarzeniu.

METODYKA

Protokół pracy został pozytywnie zaopiniowany przez Komisję Bioetyki Uniwersytetu Medycznego w Łodzi.

Grupę badaną stanowili chorzy hospitalizowani bezpośrednio po NZK. U wszystkich NZK wystąpiło w przebiegu ostrego zespołu wieńcowego. Każdego z badanych leczono w zależności od ich stanu klinicznego; wykonywano angiografię wieńcową z angioplastyką wieńcową, stosowano kontrpulsację wewnątrzaortalną, wentylację mechaniczną płuc i stosowną farmakoterapię. Nie kwalifikowano do badania chorych, u których NZK towarzyszyło urazowi czy schyłkowej fazie przewlekłej wyniszczającej choroby, w tym ciężkim przewlekłym chorobom o podłożu zapalnym. Po 1. dobie hospitalizacji po NZK zmarło 3 badanych, po 2. – 1 osoba, po 3. – 2 badanych. Ostatecznie wśród chorych wyróżniono dwie grupy – 27 chorych, którzy przeżyli okres po NZK (NZK-P) i zostali wypisani do domu lub przeniesieni do innego oddziału celem kontynuacji leczenia i 24 badanych, którzy zmarli w trakcie hospitalizacji (NZK-Z).

Bezpośrednio po przyjęciu do oddziału oraz w 2 kolejnych dniach rano dokonywano oceny klinicznej, z użyciem skal SAPS II (Simplified Acute Physiology Score II) i MODS (Multiple Organ Dysfunction Score) [4].

U wszystkich chorych badania pobierano możliwie szybko po NZK. Oprócz typowych oznaczeń laboratoryjnych za pomocą metod immunologicznych (ELISA) dokonano oznaczeń stężeń cytokin: interleukiny-6 (Il-6), interleukiny-10 (Il-10) i czynnika martwicy guza – TNF-α (Tumor Necrosis Factor), używając następujących zestawów diagnostycznych: Human Il-6 Immunoassay, Human Il-10 Immunoassay and Human TNF-α/TNFSF1A Immunoassay (R&D Systems Inc., USA) oraz aparaturę Microplate Reader Model Σ 960 (Metertech Inc., Tajwan).

Porównania wielkości parametrów o charakterze zmiennych ilościowych związanych ze stanem zapalnym między chorymi grup NZK-Z i NZK-P dokonano za pomocą testów parametrycznych i nieparametrycznych. Korelację wielkości tych parametrów ilościowych pomiędzy sobą oraz z wartościami skal SAPS II i MODS w 3 kolejnych dniach oceniano poprzez wyliczenie współczynnika regresji liniowej r Pearsona.

Związek stężenia cytokin z przeżyciem po NZK badano przy użyciu jednoczynnikowego modelu tworzonego za pomocą regresji logistycznej. Do tego celu zastosowano także analizę przeżycia Kaplana-Meiera, porównując przeżycie chorych po NZK dla wielkości stężenia cytokin powyżej i poniżej ich progowych wartości. Wartości te, optymalnie dyskryminujące przeżycie i zgon po NZK, wyznaczono za pomocą krzywych ROC. W zastosowanych metodach statystycznych za istotny przyjęto poziom p<0,05.

WYNIKI

Badaniami objęto 51 chorych w wieku 62±12 lat, 35 mężczyzn i 16 kobiet. U 45% chorych NZK wystąpiło poza szpitalem, u 55% – w trakcie hospitalizacji. Mechanizmem NZK było migotanie komór lub częstoskurcz bez tętna u 78%, a asystolia u 22% badanych. Charakterystykę obu badanych grup podano w tabeli I.

U chorych, którzy zmarli i u których w porównaniu do NZK-P notowano szacowany za pomocą wartości skal SAPS II i MODS gorszy stan kliniczny w trakcie hospitalizacji, stwierdzano także istotnie większe stężenia Il-6 oraz większe stężenia Il-10 i TNF-α (tab. II).

Stężenia Il-6 istotnie korelowały zarówno ze stanem klinicznym, ocenianym za pomocą skal SAPS II i MODS, jak i ze stężeniami pozostałych badanych cytokin (tab. III). Ponadto stężenie TNF-α korelowało ze stanem klinicznym chorych po NZK w kolejnych 2 dniach po NZK, jak i ze stężeniem Il-10.

W jednoczynnikowym modelu utworzonym za pomocą regresji logistycznej stwierdzono, że spośród badanych cytokin jedynie stężenie Il-6 istotnie wiązało się z przeżyciem po NZK (ryc. 1).

Za pomocą analizy Kaplana-Meiera udokumentowano znamienność związku przeżycia po NZK ze stężeniem Il-6. Rycina 1 przedstawia przeżycie dla wartości Il-6 obliczonej za pomocą krzywej ROC, wykazującej optymalne w przewidywaniu przeżycia po NZK wielkości czułości i swoistości (odpowiednio 53 % i 86%).

W badanej grupie nie stwierdzono związku stężenia Il-10 z przeżyciem po NZK (p=0,12), natomiast zanotowano trend w kierunku zależności pomiędzy przeżyciem a stężeniem TNF-α (ryc. 2).

DYSKUSJA

Badania wykazały, że stężenie cytokin, określane tuż po wystąpieniu NZK, wykazuje związek z dalszym wewnątrzszpitalnym przebiegiem okresu poresuscytacyjnego. Wśród nielicznej literatury o zbliżonej tematyce znaleziono tylko jedną pracę, w której autorzy uzyskali podobne wyniki u chorych po NZK [2]. Stwierdzili oni bowiem niekorzystne rokowanie u chorych po NZK, u których występowały większe stężenia Il-6, Il-10 oraz rozpuszczalnego receptora typu II dla TNF-α. W niniejszym badaniu wykazano, jako niepublikowane dotychczas spostrzeżenie, że stężenie cytokin wykazuje także istotny związek nie tylko z przeżyciem, ale i ze stanem klinicznym chorych we wczesnym okresie po NZK.

Spośród badanych cytokin stężenie Il-6 najsilniej korelowało zarówno ze stanem ogólnym chorych w pierwszych dniach po NZK, wyrażonym za pomocą wartości skal SAPS II i MODS, jak i z wczesnym przeżyciem po NZK. Badając chorych z ostrym zawałem serca i niestabilną chorobą wieńcową – a zatem z jednostkami chorobowymi, które były podłożem wystąpienia NZK u badanych chorych – Fisman i wsp. [5] stwierdzili, że wysokie stężenie Il-6 było niekorzystnym czynnikiem prognostycznym. Podobnie Ziakas i wsp. [6] u chorych po ostrym zawale serca leczonych trombolitycznie wykazali rokownicze znaczenie stężenia Il-6 zarówno w obserwacji wewnątrzszpitalnej jak i 6-miesięcznej poszpitalnej [6]. Polscy badacze zanotowali u chorych po zawale serca z podwyższonym stężeniem Il-6 zwiększoną śmiertelność w czasie 12 miesięcy [7]. Prawidłowość tę udokumentowano aż w pięcioletniej obserwacji [8].

Interesującą odpowiedź na pytanie dlaczego stężenie Il-6 wykazuje tak wyraźny związek z przeżyciem u chorych z ostrym zespołem wieńcowym, nasuwają kolejne prace. Wykazano, że stężenie Il-6 u chorych po NZK korelowało ze stopniem upośledzenia funkcjonowania kluczowego organu – OUN, ocenianym po 6 miesiącach [9]. Udokumentowano również nie tylko niekorzystną rokowniczo wartość dużego stężenia Il-6 u chorych z ostrym zawałem serca powikłanym wstrząsem kardiogennym w okresie 30 dni od jego wystąpienia, ale także – porównując następstwa narządowe wstrząsu o podłożu kardiogennym i etiologii septycznej oraz towarzyszące im stężenia Il-6 – wykazano, że w obu przypadkach wiązały się one ze stopniem dysfunkcji wielonarządowej [10]. Można więc wnioskować, że stężenie Il-6 było w badaniach własnych markerem uszkodzenia wielonarządowego po NZK i stąd tak dobrze korelowało ze stanem klinicznym chorych i rokowaniem. Co więcej, potwierdzone w badaniu związki stężenia Il-6, TNF-α i Il-10 mogą wskazywać na wielokierunkowe działanie tych cytokin w poresucytacyjnej reakcji zapalnej [11].

Stwierdzono wyraźnie większe średnie stężenia TNF-α w przypadku NZK-Z niż NZK-P, nie osiągające jednak granic znamienności, oraz trend w kierunku zależności przeżycia po NZK od jego stężenia. Wydaje się jednak, że TNF-α może mieć swój znaczący udział w patofizjologii okresu poresuscytacyjnego, a brak osiągnięcia znamienności statystycznej w tym badaniu może wynikać z ograniczonej liczebności grup NZK-Z i NZK-P. W modelu zwierzęcym stwierdzono istotną zależność pomiędzy dużym stężeniem TNF-α po NZK a stopniem upośledzenia funkcji skurczowej serca w okresie poresuscytacyjnym [12]. Udokumentowana jest też korelacja pomiędzy funkcją skurczową i wielkością lewej komory a stężeniem TNF-α u chorych z kardiomiopatią rozstrzeniową [13]. Być może zatem stwierdzany w badaniach własnych związek stanu klinicznego chorych w 2 kolejnych dobach po NZK ze stężeniem tej cytokiny pośrednio przedstawia związek ze stopniem upośledzenia funkcjonowania ich układu krążenia w okresie poresucytacyjnym.

Il-10 przypisuje się rolę wygaszającą odczyn zapalny [14]. Możliwe, że stwierdzany w badaniach własnych brak zależności pomiędzy jej stężeniem ocenianym tuż po wystąpieniu NZK a rezultatami dalszej obserwacji klinicznej wynika być może z faktu, że jej działanie kliniczne ujawnia się dopiero po pewnym czasie, po pełniejszym rozwinięciu się reakcji zapalnej. Inni badacze notowali u chorych z ostrym zespołem wieńcowym zarówno zwiększenie stężenia Il-10 jak i jego prognostyczne znaczenie. Opisano podwyższone stężenie Il-10 u chorych z ostrym zawałem serca i niestabilną chorobą wieńcową w porównaniu z chorymi ze stabilną chorobą wieńcową lub zdrowych ochotników [15]. Stwierdzono też ochronne znaczenie Il-10 u chorych po zawale serca bez uniesienia odcinka ST; przy obniżonym ilorazie stężeń Il-6 i Il-10 notowano mniejsze ryzyko wystąpienia nowych incydentów wieńcowych w ciągu 12 miesięcy [16].

WNIOSEK

U chorych po NZK w przebiegu ostrego zespołu wieńcowego stężenie Il-6, określane tuż po incydencie NZK, jest istotnym czynnikiem prognostycznym co do przeżycia i stanu klinicznego we wczesnym okresie poresuscytacyjnym.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Nolan JP, Laver SR, Welch CA, Harrison DA, Gupta V, Rowan K: Outcome following admission to UK intensive care units after cardiac arrest: a secondary analysis of the ICNARC Case Mix Programme Database. Anaesthesia 2007; 62: 1207–1216.

2.    Adrie C, Adib-Conquy M, Laurent I, Monchi M, Vinsonneau C, Fitting C, Fraisse F, Dinh-Xuan AT, Carli P, Spaulding C, Dhainaut JF, Cavaillon JM: Successful cardiopulmonary resuscitation after cardiac arrest as a “sepsis-like” syndrome. Circulation 2002; 106: 562-568.

3.    Le Gall JR, Lemeshow S, Saulnier F: A new Simplified Acute Physiology Score (SAPS II) based on a European/North American multicenter study. JAMA 1993; 270: 2957-2963.

4.    Marshall JC, Cook DJ, Christou NV, Bernard GR, Sprung CL, Sibbald WJ: Multiple organ dysfunction score: a reliable descriptor of a complex clinical outcome. Crit Care Med 1995; 23: 1638-1652.

5.    Fisman EZ, Benderly M, Esper RJ, Behar S, Boyko V, Adler Y, Tanne D, Matas Z, Tenenbaum A: Interleukin-6 and the risk of future cardiovascular events in patients with angina pectoris and/or healed myocardial infarction. Am J Cardiol 2006; 98:14-18.

6.    Ziakas A, Gavrilidis S, Giannoglou G, Souliou E, Gemitzis K, Kalampalika D, Vayona MA, Pidonia I, Parharidis G, Louridas G: In-hospital and long-term prognostic value of fibrinogen, CRP, and IL-6 levels in patients with acute myocardial infarction treated with thrombolysis. Angiology 2006; 57: 283-293.

7.    Marciniak A, Gierbliński I, Stefański R, Łapiński M, Gaciong Z, Bartłomiejczyk I, Zegarska J: Predictive value of plasma interleukin 1, interleukin 6, interleukin 8 and C-reactive protein (CRP) in patients with myocardial infarction. Pol Arch Med Wewn 2003; 109: 15-22.

8.    Luc G, Bard JM, Juhan-Vague I, Ferrieres J, Evans A, Amouyel P, Arveiler D, Fruchart JC, Ducimetiere P; PRIME Study Group: C-reactive protein, interleukin-6, and fibrinogen as predictors of coronary heart disease: the PRIME Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 1255-1261.

9.    Oda Y, Tsuruta R, Kasaoka S, Inoue T, Maekawa T: The cutoff values of intrathecal interleukin 8 and 6 for predicting the neurological outcome in cardiac arrest victims. Resuscitation 2009; 80: 189-193.

10.    Geppert A, Dorninger A, Delle-Karth G, Zorn G, Heinz G, Huber K: Plasma concentrations of interleukin-6, organ failure, vasopressor support, and successful coronary revascularization in predicting 30-day mortality of patients with cardiogenic shock complicating acute myocardial infarction. Crit Care Med 2006; 34: 2035-2042.

11.    Pedersen BK: IL-6 signalling in exercise and disease. Biochem Soc Trans 2007; 35: 1295-1297.

12.    Niemann JT, Garner D, Lewis RJ: Tumor necrosis factor-alpha is associated with early postresuscitation myocardial dysfunction. Crit Care Med 2004; 32:1753-1758.

13.    Satoh M, Nakamura M, Akatsu T, Shimoda Y, Segawa I, Hiramori K: C-reactive protein co-expresses with tumor necrosis factor-alpha in the myocardium in human dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail 2005; 7: 748-754.

14.    Dennis VA, Jefferson A, Singh SR, Ganapamo F, Philipp MT: Interleukin-10 anti-inflammatory response to Borrelia burgdorferi, the agent of Lyme disease: a possible role for suppressors of cytokine signaling 1 and 3. Infect Immun 2006; 74: 5780-5789.

15.    Mizia-Stec K, Gasior Z, Zahorska-Markiewicz B, Janowska J, Szulc A, Jastrzebska-Maj E, Kobielusz-Gembala I: Serum tumour necrosis factor-alpha, interleukin-2 and interleukin-10 activation in stable angina and acute coronary syndromes. Coron Artery Dis 2003; 14: 431-438.

16.    Kilic T, Ural D, Ural E, Yumuk Z, Agacdiken A, Sahin T, Kahraman G, Kozdag G, Vural A, Komsuoglu B: Relation between proinflammatory to anti-inflammatory cytokine ratios and long-term prognosis in patients with non-ST elevation acute coronary syndrome. Heart 2006; 92: 1041-1046.

..............................................................................................................................................................

adres/address:

*Zbigniew Sablik
Klinika Kardiologii
I Katedry Kardiologii i Kardiochirurgii,
Uniwersytet Medyczny w Łodzi
ul. Sterlinga 1/3, 91-425 Łódź
tel.: 0-42 6644298, fax: 0-42 6429444
e-mail: zbyszek.lek1@poczta.fm

otrzymano/received: 01.03.2010
zaakceptowano/accepted: 02.05.2010