Zespół uogólnionej odpowiedzi zapalnej (SIRS – Systemic Inflammatory Response Syndrome) może wystąpić jako powikłanie operacji kardiochirurgicznej [1]. Według wskazówek American College of Chest Physicians and Society of Critical Care Medicine rozpoznanie SIRS wymaga obecności przynajmniej dwóch spośród sześciu wymienionych objawów jak: ciepłota ciała >38° C (lub <36° C), HR >90 min-1, f >20 min-1, PaCO2 <32 mm Hg, liczba białych krwinek >12 G L-1 (lub <4 G L-1) lub obecność co najmniej 10% form niedojrzałych leukocytów. Przyczyną SIRS może być zarówno zakażenie jak i inne czynniki nie mające związku z zakażeniem. Postać zapalną SIRS wywołują najczęściej bakterie Gram-ujemne. Liposacharyd będący elementem ściany komórkowej jest czynnikiem silnie aktywującym odpowiedź zapalną [2]. Wśród przyczyn niezapalnej postaci zespołu należy wymienić uraz związany z zabiegiem chirurgicznym oraz obecność wstrząsu [3].

Chorzy poddawani zabiegom kardiochirurgicznym są szczególnie narażeni na wystąpienie SIRS. Kontakt leukocytów ze sztucznymi powierzchniami urządzeń do krążenia pozaustrojowego doprowadza do ich aktywacji i uwolnienia prozapalnych cytokin. Jest to jeden z wielu czynników istotnie predysponujący do wystąpienia SIRS. Czasowe niedokrwienie ściany jelit z endotoksemią, reperfuzja niedokrwionego mięśnia sercowego, przetaczanie krwi i preparatów krwiopochodnych, uraz tkanek stanowią kolejne niezależne czynniki wywołujące ten zespół. Nasilona odpowiedź zapalna może doprowadzić do wystąpienia zespołu małych oporów naczyniowych (vasoplegia syndrome) i w konsekwencji do rozwoju niewydolności wielonarządowej [4].

W pracy przedstawiono przypadek skutecznego zastosowania błękitu metylenowego u chorego z zespołem małych oporów naczyniowych we wczesnym okresie pooperacyjnym.

OPIS PRZYPADKU

73-letni chory ze świeżym zawałem serca ściany przedniej z uniesieniem odcinka ST został przyjęty do szpitala rejonowego posiadającego pracownię hemodynamiki inwazyjnej. W trybie pilnym przeprowadzono próbę wykonania pierwotnej angioplastyki tętnicy przedniej zstępującej. Próba udrożnienia tętnicy okazała się nieskuteczna i została powikłana całkowitym zamknięciem naczynia. Stan chorego uległ istotnemu pogorszeniu, rozwinął się wstrząs kardiogenny. Chorego w trybie pilnym przekazano do kliniki kardiochirurgii w celu leczenia operacyjnego. Ze względu na pełnoobjawowy obraz wstrząsu kardiogennego założono balon do kontrapulsacji wewnątrzaortalnej. W trybie ratującym życie wykonano operację wszczepienia pomostu żylnego do tętnicy przedniej zstępującej bez zastosowania krążenia pozaustrojowego, techniką OPCAB (Off Pump Coronary Artery Bypass).

We wczesnym okresie pooperacyjnym występowały objawy niestabilności hemodynamicznej. Obserwowano małe wartości ciśnienia systemowego krwi (MAP <50 mm Hg), radiologiczne cechy obrzęku płuc, małą frakcję wyrzutową lewej komory (25%) podczas badania echokardiograficznego i narastającą kwasicę metaboliczną. Zastosowano ciągły wlew dożylny adrenaliny 0,1 µg kg-1 min-1. Funkcję układu krążenia monitorowano z użyciem cewnika Swan-Ganza. Profil hemodynamiczny wykazał ponadnormatywne wartości CO i CI oraz bardzo małe wartości naczyniowych oporów systemowych. Do terapii włączono noradrenalinę we wlewie ciągłym. W ciągu kilku godzin pojawiły się objawy kliniczne hipoperfuzji trzewnej (ból, obrona mięśniowa podczas badania palpacyjnego brzucha). Stężenie mleczanów osiągnęło wartość 20 mmol L-1. Dawkę noradrenaliny zwiększono do 0,4 µg kg-1 min-1, nie uzyskując stabilizacji ciśnienia systemowego. Chory wymagał wentylacji mechanicznej płuc (FIO2 1,0). Nie obserwowano oligurii. Wobec braku pozytywnych wyników leczenia zastosowano wlew błękitu metylenowego (2 mg kg-1 w ciągu 60 min) [5]. Podczas trwania infuzji uzyskano podwyższenie naczyniowego oporu obwodowego i ciśnienia tętniczego krwi, co umożliwiło zmniejszenie dawki noradrenaliny (ryc. 1).

W kolejnych badaniach obserwowano istotne zmniejszenie stężenia mleczanów, zaś normalizacja ich wartości nastąpiła w ciągu 24 h (tab. I). Włączono antybiotykoterapię o szerokim spektrum działania podejrzewając możliwość przemieszczenia bakterii z jelit. Stopniowo redukowano FIO2 w mieszaninie oddechowej. Z powodu współistnienia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc chory wymagał przedłużonej wentylacji mechanicznej. W 6. dobie pooperacyjnej zakończono wentylację płuc respiratorem, w 8. dobie zatrzymano wlew amin katecholowych zaś w 9. dobie usunięto balon do kontrapulsacji wewnątrzaortalnej. W 8. dobie ponownie pojawił się ból brzucha. Stwierdzono istotne zwiększenie stężenia amylazy trzustkowej i rozpoznano ostre zapalenie trzustki, które z powodzeniem leczono zachowawczo. W 14. dobie pobytu w oddziale pooperacyjnym chorego przekazano w stanie ogólnym zadowalającym do kliniki kardiochirurgii w celu dalszego leczenia i rehabilitacji. W 20. dobie po operacji chory został przeniesiony do szpitala rejonowego w stanie ogólnym zadowalającym.

DYSKUSJA

Zespół małych oporów naczyniowych (vasoplegia syndrome) we wczesnym okresie pooperacyjnym jest rozpoznawany u 8–10 % chorych po zabiegach kardiochirurgicznych.  Pomiary hemodynamiczne ujawniają hipotensję ( MAP <50 mm Hg), zmniejszenie ciśnienia napełniania (OCŻ <5 mm Hg lub/i PCWP <10 mm Hg), prawidłowe lub podwyższone wartości CI oraz małe naczyniowe opory systemowe (<800 dyn s-1 cm-5 m-2) [6]. Charakterystyczna jest konieczność stosowania leków obkurczających naczynia pomimo uzupełnienia objętości łożyska naczyniowego.

Istotnym czynnikiem wyzwalającym ten zespół jest krążenie pozaustrojowe, jednak może się on również rozwinąć po zabiegach typu OPCAB, a poprzedza go wystąpienie SIRS [1].

W analizowanym przypadku SIRS był konsekwencją kilku czynników. Uogólnioną reakcję zapalną wywołał uraz niedokrwienny i reperfuzja jako konsekwencje zawału mięśnia sercowego, który przebiegał z towarzyszącym wstrząsem kardiogennym. Nasilenie objawów miało istotny związek z przeprowadzoną operacją. Etiologia bakteryjna zespołu (przeniknięcie przez uszkodzoną ścianę jelita) nie była istotnym czynnikiem wywołującym SIRS u  chorego, na co wskazywało wycofanie się objawów w bardzo krótkim czasie. Uraz niedokrwienny i operacyjny spowodował jednak prawdopodobnie nasiloną syntezę prozapalnych interleukin (IL-1, IL-6) oraz czynnika TNF-α (czynnik martwicy nowotworu). Wymienione cytokiny modulują uwalnianie i aktywację kolejnych czynników zapalnych – interleukiny 8, układu dopełniacza, histaminy oraz kinin [1, 2]. Aktywacji ulega także syntaza tlenku azotu (NO), co powoduje nadprodukcję NO. Krążące cytokiny dodatkowo uwrażliwiają komórki mięśni gładkich naczyń na działanie NO. Klinicznym objawem „burzy cytokinowej” jest głęboka hipotensja, oporna na standardową farmakoterapię.

Obniżone ciśnienie tętnicze ogranicza perfuzję narządową prowadząc do niedotlenienia. Konsekwencją tego jest aktywacja szlaku beztlenowej przemiany węglowodanów, której końcowym produktem jest anion mleczanowy. Niezależnie od mechanizmu hiperlakcydemii zawsze towarzyszy jej małe stężenie dwuwęglanów, rozwija się więc kwasica wodorowęglanowo-mleczanowa. Istotną rolę w metabolizmie mleczanów spełnia wątroba. Jeśli funkcja tego narządu jest prawidłowa, nadmiar mleczanów ulega metabolizmowi. Podwyższenie stężenia mleczanów dowodzi nadmiernej ich produkcji i zaburzeń metabolizmu w wyniku dysfunkcji (np. niedokrwienia) wątroby [7]. Przedłużająca się hipotensja, hipoperfuzja narządowa i kwasica metaboliczna prowadzą nieuchronnie do śmierci.

Leczenie zespołu małych oporów naczyniowych polega na utrzymaniu ciśnienia perfuzyjnego. Lekiem z wyboru jest noradrenalina. Oporność na standardowe leczenie stwarza konieczność zastosowania wazopresyny lub błękitu metylenowego [8]. Obydwa leki hamują syntezę cGMP i ograniczają objawy wazoplegii. Inną skuteczną formą terapii może być również hemofiltracja, która eliminuje krążące w nadmiarze cytokiny. Najwydajniejszym mechanizmem inaktywacji cytokin jest ich absorpcja na hemofiltrze.

W analizowanym przypadku zdecydowano o włączeniu wlewu błękitu metylenowego ze względu na oporny na leczenie noradrenaliną zespół wazoplegii i pojawienie się objawów sugerujących niedokrwienie narządów jamy brzusznej. Podczas wlewu błękitu obserwowano stopniową poprawę parametrów hemodynamicznych, co pozwoliło na zmniejszenie dawki noradrenaliny. W krótkim czasie stwierdzono samoistne ustępowanie kwasicy metabolicznej.

Prowadzone współcześnie badania kliniczne potwierdzają skuteczność błękitu metylenowego w leczeniu zespołu małych oporów naczyniowych po zabiegach kardiochirurgicznych [6]. W ostatnim czasie pojawiły się doniesienia o celowości profilaktycznego podawania błękitu metylenowego u chorych z grupy ryzyka rozwoju zespołu małych oporów naczyniowych [9]. Do niezależnych czynników ryzyka wystąpienia takiego zespołu zaliczono przedoperacyjne stosowanie dożylnego wlewu heparyny oraz leków z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny i blokujących kanał wapniowy [10]. Zastosowanie błękitu metylenowego w kardiochirurgii wydaje się coraz szersze. Pojawiają się publikacje przedstawiające korzystne efekty użycia tego środka w różnych grupach chorych. Przykładem może być zastosowanie błękitu metylenowego u chorych z bakteryjnym zapaleniem wsierdzia. Podawany we wlewie dożylnym, śródoperacyjnie, w czasie krążenia pozustrojowego pozwala uzyskać stabilizację hemodynamiczną [11]. Stosowanie błękitu we wstrząsie septycznym budzi jednak wiele kontrowersji. W tej grupie chorych podwyższa on średnie ciśnienie tętnicze oraz obwodowe opory naczyniowe, nie udowodniono jednak aby obniżał śmiertelność. Kolejną, szczególną grupą, są chorzy po przeszczepie serca. Istotnymi czynnikami wywołujacymi zespół małych oporów naczyniowych u tych chorych są: krążenie pozaustrojowe oraz uwolnienie antygenów z przeszczepionych tkanek. Wystąpienie zespołu obarczone jest wysoką śmiertelnością.

Opisano przypadek wdrożenia do terapii błękitu metylenowego, który pozwolił utrzymać ciśnienie perfuzyjne oraz skrócić czas podawania noradrenaliny [12]. Interesujące jest również zastosowanie leku we wstrząsie anafilaktycznym. W wyniku reakcji anafilaktycznej może dojść do nadprodukcji NO, a w efekcie do porażenia obwodowego. Opisano dwa przypadki reakcji anafilaktycznej po podaniu aprotyniny oraz siarczanu protaminy w czasie zabiegu kardiochirurgicznego. Mimo zastosowania amin katecholowych oraz wazopresyny nie osiągnięto stabilizacji hemodynamicznej. Użycie błękitu metylenowego znacznie poprawiło stan kliniczny chorych. U chorych tych przy pomocy testów skórnych potwierdzono reakcję alergiczną na protaminę i aprotyninę [13].  

Błękit metylenu zastosowany po operacjach kardiochirurgicznych u chorych z zespołem małych oporów naczyniowych może efektywnie zwiększyć ciśnienie tętnicze i poprawić perfuzję narządową. Warunkiem powodzenia jest odpowiedni czas wdrożenia terapii. Podanie go po rozpoznaniu niewydolności nerek i stwierdzeniu anurii jest interwencją podjętą zbyt późno. Przeciwwskazaniem do zastosowania błękitu jest towarzyszący małym oporom systemowym zespół małego rzutu minutowego serca. Monitorowanie parametrów hemodynamicznych za pomocą cewnika Swan-Ganza wydaje się więc w takich przypadkach konieczne, pozwalając zweryfikować kryteria uzasadniające podanie leku i kontrolować efekty stosowanej terapii.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Fransen E, Maessen J, Dentener M, Senden N, Geskes G, Buurman W: Systemic inflammation present in patients undergoing CABG without extracorporeal circulation. Chest 1998; 113: 1290-1295.

2.    Horn KD: Evolving strategies in the treatment of sepsis and systemic inflammatory response syndrome. Q J Med 1998; 91: 265-277.

3.    Gu YJ, Mariani MA, Boonstra PW, Grandjean JG, Willem van Oeveren: Complement activation in coronary artery bypass grafting patients without cardiopulmonary bypass: the role of tissue injury by surgical incision. Chest 1999; 116: 892-898.

4.    Gomes WJ, Erlichman MR, Batista-Filho ML, Knobel M, Almeida DR, Carvalho AC, Catani R, Buffolo E: Vasoplegic syndrome after off-pump coronary artery bypass surgery. Eur J Cardiothorac Surg 2003; 23: 165-169.

5.    Leyh RG, Kofidis T, Struber M, Fischer S, Knobloch K, Wachsmann B, Hagl C, Simon AR, Haverich A: Methylene blue: the drug of choice for catecholamine-refractory vasoplegia after cardiopulmonary bypass. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 125: 1426-1431.

6.    Levin RL, Degrange MA, Bruno GF, Mazo CD, Taborda DJ, Griotti JJ, Boullon FJ: Methylene blue reduces mortality and morbidity in vasoplegic patients after cardiac surgery. Ann Thorac Surg 2004; 77: 496-499.

7.    Kokot F: Gospodarka wodno-elektrolitowa i kwasowo-zasadowa w stanach fizjologii i patologii. PZWL, Warszawa 2005: 286-295.

8.    Argenziano M, Chen JM, Choudhri AF, Cullinane S, Garfein E, Weinberg AD, Smith CR Jr, Rose EA, Landry DW, Oz MC: Managment of vasodilatory shock after cardiac surgery: identification of predisponing factors and use of a novel pressor agent. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 116: 973-980.

9.    Özal E, Kuralay E, Yildirim V, Kilic S, Bolcal C, Kücükarslan N, Günay C, Demirkilic U, Tatar H: Preoperative methylene blue administration in patients at high risk for vasoplegic syndrome during cardiac surgery. Ann Thorac Surg 2005; 79: 1615-1619.

10.    Sparicio D, Landoni G, Zangrillo A: Angiotensin-converting enzyme inhibitors predispose to hypotension refractory to norepinephrine but responsive to methylene blue. J Thorac Cardiovasc Surg 2004; 127: 608.

11.    Grayling M, Deakin CD: Methylene blue during cardiopulmonary bypass to treat refractory hypotension in septic endocarditis. J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 125: 426-427.

12.    Kofidis T, Strüber M, Wilhelmi M, Anssar M, Simon A, Harringer H, Haverich A: Reversal of severe vasoplegia with single-dose methylene blue after heart transplantation. J Thorac Cardiovasc Surg 2001; 122: 823-824.

13.    Del Duca D, Sheth SS, Clarke AE, Lachapelle KL, Ergina PL: Use of methylene blue for catecholamine-refractory vasoplegia from protamine and aprotinin. Ann Thorac Surg 2009; 87: 640-642.

..............................................................................................................................................................

adres/address:

*Katarzyna Skuza
Oddział Kliniczny Kardioanestezji i Intensywnej Terapii
41-800 Zabrze, ul. Szpitalna 2
tel.: 0-32 373 37 24, tel./fax: 0-32 273 27 31
e-mail kardanest@sum.edu.pl

otrzymano/received: 29.03.2009
zaakceptowano/accepted: 04.05.2009