Wśród chorych oddziałów intensywnej terapii (OIT), w porównaniu z hospitalizowanymi w innych oddziałach, występuje najwyższe ryzyko rozwoju zakażeń szpitalnych. Jest to związane ze złym ogólnym stanem zdrowia tych chorych, niewydolnością wielonarządową, obniżoną odpornością a także stosowaniem wielu inwazyjnych metod diagnostyki oraz leczenia. Nie mniejsze znaczenie ma również występowanie w OIT wieloopornej flory bakteryjnej (MDR – Multidrug Resistant), co wynika z powszechnego stosowania antybiotyków o szerokim zakresie działania oraz pojawiania się różnych mechanizmów oporności u bakterii. U chorych dochodzi do szybkiej kolonizacji skóry i błon śluzowych (dróg oddechowych, układu moczowego oraz pokarmowego) typowymi oportunistycznymi szczepami bakteryjnymi, które wnikają do organizmu za pośrednictwem sond, cewników, rurek intubacyjnych lub tracheostomijnych a także są przenoszone między chorymi często poprzez ręce oraz ubiór personelu [1].

Jednym z najczęstszych rodzajów zakażeń szpitalnych w OIT jest szpitalne zapalenie płuc (SZP) [2] rozwijające się po 48 h od przyjęcia do szpitala chorego, u którego początkowo nie stwierdzano infekcji miąższu płucnego. Jako dodatkową grupę zapaleń płuc, klasyfikowaną obecnie łącznie ze SZP ze względu na podobną etiologię bakteryjną, jest zapalenie płuc związane ze służbą zdrowia (HCAP – Health Care Associated Pneumonia). Odmianą SZP, dominującą w OIT, jest tzw. respiratorowe zapalenie płuc (VAP – Ventilator-Associated Pneumonia) rozwijające się po 48-72 h od rozpoczęcia sztucznej wentylacji lub zaintubowania chorego (stanowi nawet 90% SZP leczonych w OIT) [3, 4]. Za główną przyczynę VAP uważa się przenikanie bakterii z jamy ustno-gardłowej wokół mankietu rurki intubacyjnej, przy czym zdarzeniem często poprzedzającym zakażenie miąższu płucnego jest kolonizacja dróg oddechowych chorego. Śmiertelność w SZP jest wysoka i zależy w głównym stopniu od szybkości włączenia skutecznej antybiotykoterapii. Dlatego jedną z zasadniczych przyczyn niepowodzeń terapeutycznych jest brak potwierdzenia wystąpienia SZP oraz ustalenia czynnika etiologicznego, wynikające z niewykonania właściwych badań mikrobiologicznych [5].

W chwili obecnej nie ma „złotego standardu” rozpoznawania SZP [6]. Klasyczne kryteria radiologiczne oraz kliniczne (zmiany naciekowe w RTG klatki piersiowej, gorączka, leukocytoza, ropna wydzielina w drogach oddechowych) cechują się niewystarczającą czułością i swoistością [7]. Współczesna diagnostyka SZP powinna być zatem wsparta metodami mikrobiologicznymi. Ponieważ kolonizacja dróg oddechowych poprzedza rozwój zakażenia płuc, samo stwierdzenie obecności bakterii w tchawicy (badanie jakościowe) nie wystarcza do rozpoznania SZP. W związku z tym wprowadzono metody ilościowe, które pozwalają na dokładne określenie liczby komórek bakteryjnych w mL pobranej wydzieliny (CFU mL-1 – Colony Forming Units mL-1), a tym samym umożliwiają odróżnienie zakażenia od kolonizacji i w efekcie uniknięcie niepotrzebnego stosowania antybiotyków [8]. Dla każdej z dostępnych ilościowych metod mikrobiologicznych ustalono empirycznie inną progową wartość dla rozpoznania zapalenia płuc [9]. Nadal brak zgody, czy materiał do badań ma być pobierany w sposób inwazyjny, tj. za pomocą bronchoskopu, czy nieinwazyjny, czyli metodą ślepej aspiracji [10, 11, 12]. Jednym z argumentów na korzyść metod inwazyjnych jest to, iż zapalenie płuc jest procesem toczącym się w pęcherzykach płucnych a więc dystalnie od oskrzelików końcowych, a zatem materiał uzyskany inwazyjnie może być bardziej reprezentatywny dla identyfikacji prawdziwej flory patogennej dla zapalenia płuc u danego chorego [13]. Ponieważ brak przekonujących dowodów by metody inwazyjne zwiększały przeżywalność chorych ze SZP, American Thoracic Society (ATS) dopuszcza jako alternatywę metody nieinwazyjne [5].

Celem pracy jest ocena przydatności posiewu ilościowego pobranego z tchawicy metodą nieinwazyjną (QETA – Quantitive Endotracheal Aspirate) dla rozpoznania szpitalnego zapalenia płuc oraz skuteczności jego leczenia.

METODYKA

Do badania byli kwalifikowani chorzy hospitalizowani w OIT w okresie od 1.06.2006 r. do 30.09.2007 r., z podejrzeniem SZP, zaintubowani, poddani sztucznej wentylacji płuc, spełniający następujące warunki:

• obecność nowych lub progresja dotychczasowych nacieków w RTG klatki piersiowej w połączeniu z dwoma z trzech następujących objawów: 1) gorączką >38.3 ºC lub hipotermią <36 ºC, 2) leukocytozą >12 G L-1 lub leukopenią <4 G L-1 lub 3) ropną wydzieliną z drzewa oskrzelowego

• wykonanie co najmniej jednego pobrania z tchawicy do badań ilościowych (QETA); materiał pobierano jałowym cewnikiem do specjalnego pojemnika metodą suchej aspiracji; jeżeli wydzielina była bardzo zagęszczona dopuszczano możliwość wcześniejszego podania do rurki intubacyjnej ok. 5 mL roztworu  fizjologicznego soli kuchennej.

Pierwsze pobranie materiału do badań ilościowych wykonywano przed zmianą lub przed rozpoczęciem antybiotykoterapii, a następnie w odstępach 3-dniowych aż do zakończenia leczenia lub ekstubacji chorego. Ustalano empiryczną a następnie celowaną antybiotykoterapię w oparciu o uzyskane wyniki badań i stan kliniczny chorych (dane demograficzne oraz dotyczące dotychczasowych chorób).

Ponieważ diagnostyka mikrobiologiczna zapalenia płuc jest postępowaniem rutynowym, nie uzyskiwano specjalnej zgody na badania poza ogólną zgodą na leczenie. Chorych, którzy byli świadomi informowano o prowadzonym badaniu.

W analizie statystycznej uzyskanych wyników stosowano test t-Studenta dla niezależnych grup, test χ2, test χ2 w modyfikacji Fishera dla małych liczebnie grup oraz współczynnik korelacji V Cramera. Przyjęto poziom istotności p=0,05.

WYNIKI

Spośród 312 hospitalizowanych w OIT do badania włączono grupę 40 (12,8%) chorych,  w tym 28 mężczyzn i 12 kobiet, u których rozpoznano SZP według ustalonych kryteriów. Wiek chorych wynosił 60,75±20,11 lat. Największa liczba chorych przyjmowana była do leczenia z oddziału neuroortopedii oraz szpitalnego oddziału ratunkowego (ryc. 1). U ponad 30% stwierdzono niewydolność 4 narządów.  
Dużą grupę stanowili chorzy z urazem rdzenia kręgowego – 10 (25%) i z POCHP – 7 (17,5%). Kryteria ciężkiej sepsy lub wstrząsu septycznego spełniało 15 (37,5%) chorych.

Spośród wszystkich przypadków zapaleń płuc VAP wczesne (≤5 dni od rozpoczęcia sztucznej wentylacji płuc) rozpoznano u 10 chorych a VAP późne (>5 dni) u 23. W grupie pozostałych 7 chorych u 2 rozpoznano HCAP, zaś u 5 – SZP powikłane niewydolnością oddechową i koniecznością intubacji. Średni czas pobytu chorych w OIT przed rozpoznaniem SZP wyniósł 14,18 ±16,5 dnia.

U 30 chorych materiał z dróg oddechowych pobierano zgodnie z zaleceniem ATS tj. w momencie rozpoznania SZP, przed rozpoczęciem lub zmianą antybiotykoterapii. U 7 chorych pobierano go pomiędzy 1. a 3. dniem po włączeniu leczenia, zaś u 3 brak danych na temat wcześniejszego stosowania antybiotyków uniemożliwił takie postępowanie.

W grupie chorych, u których materiał z tchawicy pobrano przed włączeniem lub zmianą antybiotykoterapii czułość QETA w rozpoznaniu SZP wyniosła 86%, przy ustalonym progu diagnostycznym dla zapalenia płuc ≥106 CFU mL-1. Rodzaj bakterii izolowanych z materiału pobranego z tchawicy chorych z SZP w dniu diagnozy ilustruje tab. I. W trakcie leczenia SZP u większości chorych nadal stwierdzono bakterie w tych samych ilościach przy czym dominowały szczepy wielooporne. Rodzaj bakterii izolowanych z posiewu tchawiczego  w 6. dniu leczenia demonstruje tab. II. Łącznie patogeny MDR w liczbie ≥106 CFU mL-1 stwierdzono w materiale z tchawicy aż u 32 chorych, z czego obecność Pseudomonas aeruginosa potwierdzono u 16 chorych, Acinetobacter baumannii u 19, szczepy ESBL u 8, a MRSA tylko u 1 chorego. Dodatnie posiewy z wysięku opłucnowego stwierdzono u 4 (10%) chorych z SZP; u 3 z nich były to takie same patogeny jak izolowane z materiału pobranego z tchawicy. Dodatnie posiewy z krwi stwierdzono u 11 chorych z SZP (27,5%), przy czym jedynie u 3 (7,5% wszystkich chorych z SZP) bakterie wyhodowane z krwi były takie same jak w posiewach z tchawicy.

Wśród 7 zgonów  chorych podczas leczenia w OIT 2 nastąpiły z powodu postępującego zapalenia płuc, 2 – z powodu zakażenia wewnątrzbrzusznego, 2 – nieodwracalnego uszkodzenia OUN, 1 – raka płuc. Do wypisu ze szpitala przeżyło jedynie 23 z 40 chorych. Spośród 28 chorych ocenionych w OIT jako wyleczeni lub z częściową poprawą zmarło 11.

Obserwowano wyższą częstość zgonów w grupie mężczyzn – 46% w porównaniu z grupą kobiet – 33%. Notowano również różną śmiertelność wewnątrzszpitalną w grupach: HCAP – 100% (2/2), SZP z koniecznością intubacji – 20% (1/5), VAP≤5 dni – 30% (3/10), VAP>5 dni – 47,8% (11/23). Stwierdzane różnice były jednak nieistotne.

Nie wykazano też istotnych różnic śmiertelności wewnątrzszpitalnej w grupie chorych, u których stwierdzano patogeny MDR w liczbie ≥106 CFU mL-1 (46,8%) i chorych z SZP, u których nie stwierdzano patogenów MDR w liczbie ≥106 CFU mL-1 (25%).

Obserwowano natomiast znamienną zależność między śmiertelnością wewnątrzszpitalną a liczbą niewydolnych narządów (p=0,0025) (ryc. 2) oraz wiekiem chorych (p=0,001) (ryc. 3).

Istotnymi czynnikami związanymi ze śmiertelnością był też czas prowadzenia sztucznej wentylacji płuc (tab III).

Średni czas antybiotykoterapii w grupie chorych, którzy zmarli nie różnił się od czasu terapii w grupie chorych, którzy przeżyli.  Empiryczna antybiotykoterapia SZP była prawidłowo dobrana (bakterie wyhodowane z materiału tchawiczego wrażliwe na zastosowany antybiotyk) w 27 przypadkach. W trakcie antybiotykoterapii u 26 chorych w materiale pobranym z tchawicy ≥3 dni od rozpoczęcia leczenia stwierdzano jeszcze bakterie w liczbie ≥106 CFU mL-1. W grupie tej 6 chorych  zmarło w OIT. Spośród  11 chorych, u których w kontrolnych posiewach z tchawicy stwierdzano bakterie w liczbie <106 CFU mL-1 w OIT zmarł tylko 1. Trzem chorym nie pobrano kontrolnych posiewów ilościowych.

Rodzaj antybiotyków stosowanych w leczeniu empirycznym i celowanym ilustruje ryc. 4.

DYSKUSJA

W przedstawianej pracy jako metodę diagnostyki mikrobiologicznej wybrano ilościowy posiew materiału pobranego z tchawicy metodą nieinwazyjną. W świetle dotychczasowych badań pozwala on rozpoznać szpitalne zapalenie płuc z czułością od 38% do 82% oraz swoistością od 72% do 85% przy progu odcięcia ≥106 CFU mL-1 [14]. W  badaniach własnych posiew ilościowy z tchawicy zwiększał pewność klinicznego rozpoznania zapalenia płuc i cechował się wysoką czułością – 86%.

Można przypuszczać, iż posługując się tylko posiewem jakościowym oraz mniej restrykcyjnymi kryteriami kwalifikacji chorych do badania (co bardziej odpowiada codziennej rzeczywistości) liczba rozpoznanych przypadków zapalenia płuc byłaby znacznie większa. Obserwowane u chorych OIT zmiany RTG klatki piersiowej mają bowiem często charakter nieinfekcyjny (niedodma, zatorowość, przewodnienie, krwawienie pęcherzykowe). W takich przypadkach ujemny wynik posiewu ilościowego pozwala z dużym prawdopodobieństwem wykluczyć zapalenie płuc i skłania do poszukiwania innych źródeł zakażenia [15].

Posiew ilościowy pozwalał również na skrócenie antybiotykoterapii – w przedstawionej pracy wśród chorych, u których w kolejnych posiewach z tchawicy bakterie występowały w małych mianach czas leczenia był istotnie krótszy (średnio 10 dni) w porównaniu z chorymi, u których patogeny utrzymywały się w dużym mianie (średnio ponad 19 dni). Zmniejszanie się miana bakterii w kolejnych posiewach świadczy o skuteczności zastosowanego leczenia.

W prezentowanej pracy wśród chorych, u których w kontrolnych posiewach z tchawicy bakterie występowały w liczbie ≥106 CFU mL-1 ryzyko zgonu w OIT było większe niż u chorych, u których bakterie występowały w mniejszej liczbie, chociaż różnica ta była nieistotna.

Jako czynnik etiologiczny zapaleń płuc w przeważającej liczbie przypadków obserwowano patogeny MDR. O ile w momencie rozpoznania zapalenia płuc flora bakteryjna była bardzo zróżnicowana, to w trakcie terapii patogeny MDR uzyskały znaczną przewagę nad innymi.  Wyniki posiewów ilościowych po sześciu dniach leczenia wskazywały na selekcję innych szczepów pod wpływem stosowanej antybiotykoterapii.

Terapię empiryczną prowadzono najczęściej za pomocą penicylin z inhibitorami ß-laktamaz, cefalosporyn i makrolidów, zaś w terapii celowanej dominowały karbapenemy w skojarzeniu z aminoglikozydami, co wynikało z przewagi wieloopornej flory bakteryjnej jako czynnika etiologicznego SZP.

Zgodnie z oczekiwaniem wykazano istotną zależność między śmiertelnością wewnątrzszpitalną a liczbą niewydolnych narządów w momencie rozpoznania SZP oraz śmiertelnością wewnątrzszpitalną a wiekiem chorych. Zwraca przy tym uwagę wysoka liczba zgonów po wypisie chorych z OIT do innych oddziałów (ponad połowa wszystkich zgonów). Nie zebrano wystarczających danych aby ocenić w jakim stopniu SZP było odpowiedzialne za ten fakt można jednak przypuszczać, że znaczny wpływ miał ogólny zły stan zdrowia chorych , który nie pozwalał na ich przeżycie poza OIT.

WNIOSEK

Ilościowy posiew materiału pobranego z tchawicy optymalizuje rozpoznanie oraz leczenie szpitalnego zapalenia płuc.

..............................................................................................................................................................

PIŚMIENNICTWO

1.    Dzierżanowska D.: Zakażenie szpitalne. α-medica press, Bielsko-Biała, 2007.

2.    Vincent JL, Biharki D, Suter PM, Bruining HA, White J, Nicolas-Chanoin MH, Wolff M, Spencer RC, Hemmer M: The prevalence of nosocomial infection in intensive care units in Europe – the results of the EPIC study. JAMA 1995; 274: 639-644.

3.    Vincent JL: Ventilator-associated pneumonia. J Hosp Infect 2004; 57:272-280.

4.    Torres A, Anzar R, Gatell JM, Jimenez P, Gonzales J, Ferrer A, Celis R, Rodriquez-Roisin R: Incidence, risk and prognosis factors of nosocomial pneumonia in mechanically ventilated patients. Am Rev Resp Dis 1990; 142: 523-528.

5.    Bonten MJ, Chastre J, Craig WA, Fagon J-Y, Hall J, Jacoby A, Kollef MH, Luna CM, Mandell LA, Torres A, Wunderink RG: Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Resp Crit Care Med 2005; 171: 388-416.

6.    Waterer GW: The diagnostic dilemma in susupected ventilator-associated pneumonia: one size will never fit all. Chest 2003; 123: 335-337.

7.    Grossman RF, Fein A: Evidence-based assessment of diagnostic tests for ventilator-associated pneumonia: executive summary. Chest 2000; 117: 791-801.

8.    Torres A, Ewig S: Diagnosing ventilator-associated pneumonia. N Engl J Med 2004; 350: 433-435.

9.    Ioanas M, Ferrer R, Angrill J, Ferrer M, Torres A: Microbial investigation in ventilator-associated pneumonia. Eur Resp J 2001; 17: 791-801.

10.    Fagon J-Y, Chastre J, Wolff M, Gervais C, Parer-Aubas S, Stéphan F, Similowski T, Mercat A, Diehl JL, Sollet JP, Tenaillon A: Invasive and noninvasive strategies for management of suspected ventilator-associated pneumonia. A randomized trial. Ann Int Med 2000; 132: 621-630.

11.    vSanchez-Nieto JM, Torres F, Garcia-Cordoba F, El-Ebiary M, Carrillo A, Ruiz J, Nuñez ML, Niederman M: Impact of invasive and noninvasive quantitative culture sampling on outcome of ventilator pneumonia. Am J Resp Crit Care Med 1998; 157: 371-376.

12.    Riuz M, Torres A, Ewig S: Noninvasive versus invasive microbial investigation in ventilator-associated pneumonia. Am J Resp Crit Care Med 2000; 162: 119-125.

13.    Chastre j, Fagon J-Y: Ventilator-associated pneumonia. State of the art. Am J Resp Crit Care Med 2002; 165: 867-903.

14.    Koenig SM, Truwit JD: Ventilator-associated pneumonia: diagnosis, treatment and prevention. Clin Microbiol Rev 2006; 19: 637-657.

15.    Rello J, Ollenford DA, Oster G, Montserrat V, Bellm L, Redman R, Kollef MH: Epidemiology and outcomes of ventilator-associated pneumonia in large US database. Chest 2002; 122: 2121.

..............................................................................................................................................................

adres/address:

*Aleksander Zeliaś
Wojewódzki Szpital Specjalistyczny
im. L.Rydygiera w Krakowie
os. Złotej Jesieni 1, 31-826 Kraków
tel.: 0-12 646 85 89, fax: 0-12 646 89 15

otrzymano/received: 30.12.2008.
zaakceptowano/accepted: 17.02.2009.